임상시험 Konet 강의 -31(CRA/임상시험 중 안전성 정보관리)

마지막이네요 :)

중요한 내용이라 내용도 많지만 이번이 마지막이니 좀만 더 힘내보는걸로~~~!

 

이전까지는 공부해둔 내용들이었지만.. 앞으로는 스스로 공부를 하면서 글을 작성하게 될듯해서

이번에 konet 교육 요약이 마무리되면 앞으로는 천천히 글을 작성할까합니다 ㅎㅎ

그럼 마지막까지 파이팅!!

 

 

 

VIII.    임상시험 중 안전성 정보관리

 

 

1.    안전성 정보관리의 필요성

1) 목적: 약물이상반응 등 안전성 정보 평가 및 보고 의무는 임상시험 의뢰자로 하여금 중 대한 안전성 정보를 조기에 감지하고 규제당국으로 보고함으로써 임상시험에 참여하는 시험대상자의 안전과 권익 보호를 증대 -> 안전성 평가업무는 약물 감시 중 하나로서 PV(Pharmacovigilance, 약물감시)팀에서 수행하게 됨

2) 지속적 안전성 관리의 중요성

    -   임상시험 중에 발생한 이상반응(AEs)과 중대한 이상반응(SAEs)에 대해 즉각적인 관리가 가능하다. (임상시험 대상자의 안전성 측면에서 보호)

    -   새로운 약물의 안전성 이슈를 빨리 확인할 수 있게 된다.

    -   약물이상반응(Adverse Drug Reactions)을 추적 및 관리하고, 약물의 risk/benefit ratio를 평가하여, 안전성 프로파일을 정의할 수 있다. -> 임상시험은 시간싸움인데, 유효하고 안전한 약을 빠르게 알 수 있는 방법이 됨

    -   안전한 약물을 market에 시판함으로써 공공 보건을 보호한다.

 

2.    의약품 안전성 관련 규정

1) 준 법규라고 생각하고 웬만하면 이에 맞춰서 처리하는 것이 좋음
    -   의약품 임상시험 의뢰자의 안전성 정보 평가 및 보고 시 고려사항[민원인 안내서] (2020.10.30 개정)
    -   약물이상반응 및 이상사례 전자보고 가이드라인(민원인 안내서) (2021.07)
    -   의약품 안전성정보 보고 처리 절차(2021.08)
    -   의약품 안전성정보의 허가반영 적정화 방안(2019.10)
    -   임상시험용의약품 최신 안전성 정보고고(ICH DSUR) (2021.05)

2) 관련성 분류: 의뢰자는 [의약품 등의 안전에 관한 규칙]별지 제 77호 서식 중 약물이상반응과 의심되는 약물과의 관계를 “관련성이 있음” 또는 “관련성이 없음”으로 구분하여 보고하기 위해 사전에 관련성에 대한 분류 기준 등을 명확히 정하여 관리해야 한다

* 관련성 분류의 예 -       관련성이 있음, “certain, probable, possible” -       관련성 없음, “unlikely, not related” * Dual assessment by 의뢰자 & 연구자 -       둘 중 하나라도 related로 평가한 경우 related로 간주함(보수적으로 평가) -       의뢰자는 연구자의 평가를 downgrade할 수 없음 -       연구자 평가가 없거나 불확실한 경우 related로 간주함 -       최신 trend는 related 평가시 WHO-UMC systmen를 많이 참고함 -       식약처 guideline 문서에서 관련성 있음으로 분류하는 항목(certain~possible)은 관련성 있음/(unlikely~not related)는 관련성 없음으로 보고 * 어떨 때 related라고 볼 수 있나? -      IP에 노출되었을 때, 시간적인 순서와 AE가 관련 있을 때, 다른 것보다 IP로 인한 AE발생이 맞아보일 때 -      왜 관련성이 있다고 생각했는지 본인의 의학적 소견을 연구자는 전달해주는 것이 좋음(causality assessment <-PI, sub-I만 할 수 있음) -      의약품 임상시험 의뢰자의 안전성 정보 평가 및 보고 시 고려사항[민원인 안내서] (2020.10.30 개정)

 

 3.    안전성 관련 용어

이전 글 중에 분류에 대해 자세히 작성해둔 글 첨부해둘게요:)

https://lovingmylife.tistory.com/10

clinical study(임상시험) -5

 

1) 이상반응  (Adverse Event): 임상시험용 의약품을 투여한 시험 대상자에게 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 증후(症候, sign, 실험실 실험 결과의 이상 등을 포함한다), 증상(症狀, symptom) 또는 질병을 말하며, 해당 임상시험용 의약품과 반드시 인과관계를 가져야 하는 것은 아니다
2) 약물이상반응 (Adverse Drug Reaction): 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 모든 유해하고 의도하지 않은 반응으로서 임 상시험용 의약품과의 인과관계를 부정할 수 없는 경우를 말한다.
3) 중대한 이상반응 (Serious Adverse Event): 임상시험용 의약품의 임의 용량에서 발생한 이상반응 또는 이상약물반응 중에서 다음의 어느 하나에 해당하는 경우를 말한다.
    -   사망하거나 생명에 대한 위험이 발생한 경우
    -   입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우
    -   영구적이거나 중대한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우
    -   태아에게 기형 또는 이상이 발생한 경우
    -   1)부터 4)까지의 사례 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하는 사례
4)    예상하지 못한 약물이상반응 (Unexpected ADR): 임상시험자 자료집 또는 의약품의 첨부 문서 등 이용가능한 의약품 관련 정보에 비추어 약물이상반응의 양상이나 위해의 정도에서 차이가 나는 것을 말한다.
    -   시험약과의 관련성 분류 : 관련성 있음 / 없음
    -   안전성 정보의 예상여부 : IB에 기재여부 혹은 관찰된 특이성 (specificity)이나 중증도(severity)의 차이여부

 

* 이상반응의 보고 -      시작: 대상자가 동의서에 서명한 이후(또는 PI 복용 이후)부터 시작되고,  -> protocol 확인 -      종료: protocol에 명시된 추적관찰기간까지 지속된다 * 이상반응 분류: NSAEs(중대하지 않은 이상반응), SAEs, 기타보고 대상 안전성 관련 사건 -      기타보고 대상 안전성 관련 사건 -> 이상반응에 준해서 보고받는 의뢰사가 있음(의뢰사 SOP확인) * unexpected ADR이란! 1) B에 기재되어 있지 않거나 혹은 특이성, 중증도가 기재되어 있지 않을 때 -> 같은 용어로 기록이 없을 때!   -      Ex. IB에 간염과 간효소의 상승만 언급되어 있다면 간괴사는 중증도가 더 크다는 점에서 unexpected로 간주됨 -      Ex. IB에 뇌혈관사고만 기재되어 있다면 뇌혈전색전증과 대뇌혈관염은 특이성이 더 높다는 점에서 unexpected로 간주됨 2) 동일 계열 약물 투여 시 발생하거나 또는 약물의 약리작용 특성으로부터 예상된다고 IB에 언급되지만, 임상시험 중인 특정 약물 투여 시 발생한다고 구체적으로 언급되지 않은 반응 -      Ex. 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제 계열 약물 투여한 일부 환자들에게 혈관부종 발생이 예상되며 혈관부종이 계열효과로 IB에 기재되어 있음에도 불구하고, IB에 임상시험중인 약물에서 발생할수도 있다는 내용이 포함되기 전까지 unexpected로 간주됨 3) 시험약에서 발생된 이상반응에 대해 expectedness를 확인할 수 있는 문서는 IB! -> expectedness를 확인해야하는 책임은 의뢰자에게 있음 -      IB의 개정주기: 일반적으로 1년에 한번 개정 * 입원 시에도 SAE로 보고되지 않는 경우가 있음 -      ex. 이전에 있던 병에 대한 치료를 위해(without deterioration악화 없고+no new AE) -      임상시험 실시 전 계획된 치료를 위해(명확히 문서화되어야 함), -      진단을 위한 입원(건강이 악화되어서 하는 것이 아닌 biopsy하기 위해서~), -      환자 방문 시 하루만에 하기에 어려운 것들이 계획되어 있어서 protocol 에 따라 입원한 경우, -      일반적인 입원(ex. 아파서가 아닌 건강검진을 위한 입원 등), -      respite or social care(휴식이나 사회복지를 위해), -      선택적 수술(ex. 미용목적 성형수술 <- 하지만 이런걸 바로 파악이 어렵기 때문에 보수적으로 보고를 미리하는 것이 좋음 ㅎ-      ㅎ),  -      응급실 입원(날짜가 안넘어간 경우) * 1)부터 4)까지의 사례 외에 약물 의존성이나 남용의 발생 또는 혈액질환 등 그 밖에 의학적으로 중요한 상황이 발생하는 사례 -      Ex .응급실 또는 가정에서의 집중치료를 요구하는 알레르기성  -      기관지경련( 경련발생 시 위험), 입원치료를 요구하지 않는  -      조혈장애 또는 경련, 증상이 있는 약물 남용 사례 등

4. 시험자 및 의뢰자의 역할
1) 시험자의 역할
   -   임상시험 중 확인된 안전성 관련 정보 보고 – To IRB & Sponsor(모든AE는 collected, reviewed, and have causality 평가는 다 의뢰자에게 보고되어야 함. Unrelated도 의뢰자에게 보고되어야 함/비정상일 경우 CS, NCS 판단하여 적기)
2) 의뢰자의 역할
   -   임상시험용 의약품에 관한 정보 제공
   -   임상시험용 의약품의 안전성과 관련한 지속적인 모니터링, 평가 및 보고
   -   약물이상반응의 보고 – To Investigator & HA(식약처장?) & IRB
   -   임상시험용 의약품 최신 안전성 보고 (DSUR)– To Investigator & HA(식약처장?) & IRB

* KGCP 약물이상반응의 보고 기한 1) 의뢰자는 중대하고 예상하지 못한 모든 약물이상반응을 시험자, 식품의약품안전처장 및 필요한 경우 심사위원회에 다음의 구분에 따른 기한까지 보고하여야 한다. -      사망을 초래하거나 생명을 위협하는 경우: 의뢰자가 해당 사실을 보고받거나 알게 된 날부터 7일 이내. 다만, 의뢰자는 약물이상반응명, 최종 관찰 결과, 약물이상반응 요약서 등 별지 제77호서식 약물이상반응 보고서에 따른 정보가 모두 보고되지 않은 경우 최초로 해당 약물이상반응에 대한 사실을 보고받거나 알게된 날부터 15일 이내에 해당 약물이상반응에 대한 상세한 정보를 포함하여 추가로 보고하여야 한다. -      그 밖의 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응의 경우: 의뢰자가 해당 사실을 보고받거나 알게 된 날부터 15일 이내 2) 의뢰자는 1)에 따라 보고한 약물이상반응의 추가적인 정보가 있는 경우에는 해당 약물이상반응이 종결(해당 약물이상반응이 사라지거나 추적조사가 불가능하게 되는 것을 말한다)될 때까지 보고하여야 한다. 3) 의뢰자가 식품의약품안전처장에게 1)에 따라 약물이상반응을 보고하려는 경우에는 별지 제77호서식의 약물이상반응 보고서에 CIOMS-Ⅰ서식 등 약물이상반응 요약서를 첨부하여 제출하여야 한다.

 

6. 이상반응 보고 기준 및 절차
1) SUSAR관련 시험자와 의뢰자의 보고 책임

 

   -   중대성 및 약물과의 관련성은 시험자와 의뢰자가 각각 평가
   -   평가결과가 일치하지 않는 경우에는 보수적으로 결정
   -   시험자 및 의뢰자 각각의 평가결과와 그 사유를 약물이상반응 보고서에 명시
2) 연구자 보고
   -   중대한 이상반응, 임신
   -   특별관심대상 이상반응, 과량투여 등
   -   All reporting: from date event learnt
3) 의뢰자 보고
   -   중대하고 예상하지 못한 모든 약물이상반응 (SUSAR)
   -   SUSAR의 추가적인 정보
   -   DSUR
   -   All reporting: from date received by manufacturer

 

7. 임상시험 안전관리 관련 국내 정책
1) 식약처 “임상시험 발전 5개년 종합계획”
2) 식약처 “의약품 안전관리 제 1차 종합계획”

 

 

 

 

 

정말정말정말 수고많으셨습니다 :D