임상시험 Konet 강의 -28(CRA/임상시험 관련 근거문서에 대한 이해)

 

konet 강의를 정리하다보면

SDV를 잘하기 위해서는 CRC랑 PI의 업무범위를 잘 알고있어야한다는 생각이 많이 들곤 한다

KGCP 정말정말 꼼꼼하게 봐야겠다

 

 

 

V.     임상시험 관련 근거문서에 대한 이해

1.     Source document

1)    근거문서

    -   "근거문서"(Source Document)란 병원기록, 의무기록, 대상자기록, 메모, 병리검사결과, 대상자 일기, 평가점검표, 약국의 의약품 불출 기록, 자동화 검사기기에 기록된 자료, 검사인증서 및 그 공식 사본, 마이크로피시(microfiches), 마이크로필름, 방사선학적 검사자료, 자기테이프, 약국기록자료, 병리검사실 기록자료 등과 같이 근거자료를 담고 있는 모든 문서(전자문서를 포함한다)ㆍ자료 및 기록을 말한다. -> 병원에서 환자보면서 기록한 자료들~

    -   "근거자료"(Source Data)란 임상시험을 재현 또는 평가하는 데 필요한 관련 임상 소견, 관찰, 그 밖의 행위 등이 기록된 원본 또는 원본의 공식 사본에 담겨있는 모든 정보를 말한다.

2)    근거문서의 종류

    ① Paper

    ② Electronic -> computer system에 의해 만들어지고, 수정되고, 유지되고 등등의 기록들[우리나라의 경우 임상시험 전자 자료 처리 및 관리를 위한 가이드라인(민원인 안내서)]

 

 

2.    Monitoring

1)    임상시험 진행과정을 감독하고, 해당 임상시험이 시험계획서, 표준작업지침서 및 관련규정에 따라 실시 기록되는지를 검토 확인하는 활동 -> CRA의 main job

2)    모니터링의 목적 -> SDV/SDR

    -   시험책임자가 보고한 임상시험 관련 자료(ex. CRF-환자별로 있음)와 근거문서(ex. EMR)의 대조를 통한 자료의 정확성, 완전성 및 검증가능성 확인…

    -   증례기록서, 근거문서, 그 밖의 임상시험 관련 문서(전자문서를 포함한다)의 정확성 완전성 상호일치 여부 등 확인… 

3)    Monitoring plan: 모니터링 언제 나갈지, 모니터링 가면 뭘 하고 와야하는지 적혀있는 플랜

4)    Risk based monitoring [의약품 임상시험 위험도기반 모니터링 가이드라인 존재!!!!!!!!!!]

5)    Monitoring type

    ① On-site monitoring

    ② Off-site monitoring(=remote monitoring): eCRF를 보면서 계속 제대로 입력되고 있는지 확인, 잘못 입력되고 있다면 전화해서 확인 가능

    ③ Centralized monitoring: 의뢰자 직원(모니터요원, 데이터관리자, 통계학자 등)이 원격으로 기관 외의 장소에서 임상시험 수행기록을 평가하는 모니터링 방법 -> quality 확인, safety 확인, Site 수행관련해서 metrics 처럼 나오는 결과를 tracking 

6)    모니터링의 범위

    ① Full SDV

    ② Partial SDV: 동의서만 본다던지, CRF만 본다던지 등

    ③ SDR: source data만 보는 것(EMR, worksheet만 보면서 protocol대로 되고 있는지 보는 것), CRF에 적힌 것은 보지 않는다

* Risk-Based Monitoring (위해성 기반 모니터링): 스폰서는 중요한 데이터 및 과정을 확인하여, 임상시험 데이터 수집 및 주요절차 수행에 영향을 줄 수 있는 리스크를 평가한 다음에, 모니터링 계획을 세워 중요하고 발생가능성이 높은 리스크에 초점을 맞춰야 한다.

 

 

3.     SDV/SDR(Source Data Verification/Source Data Review) 예시

1)    Informed Consent”: 무조건 의료행위 직전에 받아져야 하고, 날짜 시간등을 확인해야 함, 버전 확인

2)    Medical history & medication 병력과 약물에 관한 사항: 스터디 별로 적어야 하는 것이 다를 수도 있음, 과거병력 잘 확인할 것(EMR에서 확인할 수 있는 것들은 시험시작 이전 기록까지 다 볼 것)

3)    Laboratory test: 임상적으로 의미 없는 비정상(NCS), 임상적으로 의미 있는 비정상(CS) 중 어느 것인지 적어두었는지 확인, CS의 경우 이전에 괜찮았는데 갑자기 발생한 것이라면 AE라고 적혀 있는지 볼 것(일반적으로 AE임), central laboratory가 사용된 경우 sample이 어떻게 다뤄졌는지 보고 sample temperature log를 확인

4)    Inclusion/exclusion criteria: 대상자 기준은 다 확인되고 기록되어야 함, 그리고 적합한 대상자인지에 대한 평가는  investigator가 할 수 있음 (CRC가 못함!!)

5)    Efficacy data: BP기록지나 등은 출력된 종이도 보관되어야함(일반적으로 copy해서 보관함, 글씨가 잘 날아가서…), 평가자에 따라서 결과가 다르게 평가될 수 있는 경우(ex. 눈의 충혈은 어느정도부터인지 등)는 객관적인 수치로 적어야 하고 평가가 일관될 수 있도록 환자 동영상을 보면서 교육이 이뤄지기도 함

6)    Safety reporting: AE는 investigator가 해야 함, 보고되지 않은 AE 확인, SAE가 발생한 경우 IRB/sponsor에 적시에 보고될 수 있도록

7)    IP: 처방전에 날짜, 용량, 환자번호 등이 정확히 적혀 있는지, 약의 반납&분배된 IP 수량이 정확해야 함(약의 개수 세고 와야함), pharmacy file이 EMR과 일치하는지 확인, 약의 보관이 제대로 되고 있는지 확인

* SDV 관련 질문들     -    어떤 것이 source document인가? ->BP를 측정하고 영수증처럼 수치가 나온 종이가 사실 source이고 EMR로 옮겨적은 것은 source가 아님(종이도 따로 보관되어야함), 추후 종이가 나오는 기계에서 바로 EMR로 등록되는 식으로 기계가 변경된 경우 변경 사항에 대한 기록 필요     -    이상반응 관련 내용을 EMR이 아닌 별도의 worksheet를 사용할 경우 반드시 연구자가 작성해야하나? CRC가 작성 후 시험자 서명을 하면 안되나?  -> 이상반응 발생 시 연구자가 작성해야 함. 단 이미 시험책임자에 의해 기재된 내용을 토대로 CRC가 worksheet 등에 작성하는 것은 가능     -    근거문서 및 CRF 기록 관리: 임상시험 대상자의 이상반응, 질병력 등 일부정보가 다른 근거문서에서 확인되지 않는 경우 워크시트만으로 근거문서로써 인정받을 수 있나? 임상시험 근거문서 없이 증례기록서에만 기록 관리할 수 있나? -> 워크시트에 기재한 것도 근거문서에 포함할 수 있지만, 의무기록에 포함해서 관리하는 것이 바람직하다…(예외사항으로 한정), 또한 임상시험 근거문서 없이 증례기록서에만 기록/관리하는 것은 적절하지 않다.     -    워크시트의 기록 및 보관에 대한 별도의 지침? -> 없음, 하지만 워크시트에 PI가 의뢰자에게 보고하는 CRF나 다른 보고서에 포함될 내용의 근거가 되는 자료가 기록되어 있다면 임상시험 기본문서와 동일하게 보관해야 한다. * 역할 및 책임 -      IRB와 communication하는 것은 PI만 가능(sub-I도 불가능!) -      Assess AE/SAE causality(투약하는 약과 AE/SAE의 인과성을 판단하는 것) 그리고 SAEs에 관한 보고는 PI와 PI가 위임한 investigator(Sub-I)만 가능 -      CRF sign off(내가 보고한 데이터가 맞다고 sign하는 것) -> PI만 가능(sub-I도 불가능!) -      Screen/recruit study subjects(대상자의 상태를 판단해서 대상자 모집하는 것) -> PI와 PI가 위임한 investigator(Sub-I)만 가능